AI kontra superbakterie. 40 peptydów, 25 trafień

W 1928 roku Alexander Fleming wrócił z wakacji i znalazł pleśń zabijającą bakterie na zapomnianej szalce Petriego. Przez następne 40 lat ludzkość przeszukiwała glebę, oceany i dżungle w poszukiwaniu kolejnych naturalnych antybiotyków. Ostatnią nową klasę — lipopeptydy — odkryto w 1987 roku. Od tego czasu: susza.

Tymczasem oporność na antybiotyki (AMR) stała się jednym z dziesięciu największych zagrożeń dla zdrowia publicznego według WHO. 1,27 miliona zgonów rocznie bezpośrednio z powodu lekoopornych infekcji. Do 2050 roku liczba ta może wzrosnąć do 10 milionów, przewyższając zgony z powodu nowotworów. Problem nie polega na tym, że nie szukamy. Problem polega na tym, że szukamy w ten sam sposób od stu lat: ekstrahujemy związki z przyrody i testujemy je po kolei.

Zespół Yeji Wang z Uniwersytetu Shandong właśnie pokazał, że nie trzeba szukać. Wystarczy wygenerować. Ich pipeline łączy model dyfuzyjny (tę samą architekturę, która stoi za generatorami obrazów) z symulacjami dynamiki molekularnej. Model nie przeszukuje baz danych istniejących peptydów. Nie modyfikuje znanych sekwencji. Projektuje od zera, aminokwas po aminokwasie, kierując się wyłącznie ograniczeniami fizykochemicznymi: ładunek, hydrofobowość, moment amfipatyczny.

To fundamentalna różnica w filozofii. Dotychczasowe podejścia do odkrywania peptydów antydrobnoustrojowych (AMP) polegały na przeszukiwaniu bibliotek (naturalnych lub syntetycznych) i testowaniu ich po kolei. Model Wang generuje kandydatów, którzy nie istnieją w naturze i nie przypominają niczego, co kiedykolwiek wyewoluowało. Nie ma tu przypadku. Nie ma szczęścia. Jest obliczenie.

Pipeline działa w dwóch etapach. Najpierw model dyfuzyjny wytrenowany na znanych sekwencjach AMP generuje setki kandydatów, stopniowo odszumiając losowe wektory w przestrzeni utajonej w kierunku sekwencji o pożądanych właściwościach (proces odwrotny do dyfuzji, stąd nazwa). Następnie symulacje dynamiki molekularnej filtrują wygenerowane peptydy pod kątem stabilności w błonie lipidowej, odrzucając te, które nie tworzą trwałego kanału jonowego (mechanizm działania większości AMP). To drugie sito jest kluczowe: wiele peptydów wygląda dobrze na papierze, ale w kontakcie z błoną zwija się w nieaktywne kłębki. MD eliminuje te przypadki przed etapem mokrej syntezy, oszczędzając tygodnie pracy laboratoryjnej.

Fig. 1. Wang et al. (2025) pipeline: diffusion model → MD simulations → SPPS synthesis → results. 25 out of 40 peptides active. AMP-24 effective against A. baumannii, AMP-29 against C. glabrata. Source: Wang Y. et al., Science Advances 11, eadp7171 (2025).

Z 40 peptydów zsyntetyzowanych do walidacji eksperymentalnej, 25 wykazało aktywność przeciwbakteryjną lub przeciwgrzybiczą. Skuteczność: 62,5%. Dla porównania: tradycyjne przeszukiwanie wysokoprzepustowe (HTS) daje trafienia na poziomie 0,1–1%. Różnica nie jest ilościowa. Jest kategoryczna.

Dwa peptydy weszły do testów in vivo na modelach mysich. AMP-24 eliminuje Acinetobacter baumannii, Gram-ujemną pałeczkę, która znalazła się na szczycie listy priorytetowych patogenów WHO. Działa zarówno w modelu infekcji skórnej, jak i w infekcji płucnej. To drugie jest znacznie trudniejsze: płuca stanowią barierę farmakokinetyczną, której większość AMP nie pokonuje ze względu na pułapkę śluzową i enzymy proteolityczne.

AMP-29 wykazuje selektywną aktywność przeciwgrzybiczą wobec Candida glabrata. To drożdżak naturalnie oporny na flukonazol, który stanowi rosnący problem w zakażeniach szpitalnych u pacjentów z obniżoną odpornością. Model Wang jest jednym z pierwszych, który skutecznie generuje peptydy przeciwgrzybicze. Większość wcześniejszych systemów AI skupiała się wyłącznie na bakteriach.

Co istotne: peptydy zaprojektowane przez model mają niskie podobieństwo sekwencyjne do znanych AMP (podobieństwo poniżej 40%, identyczność poniżej 25%). To nie są wariacje na temat. To nowe struktury, które natura mogłaby wyewoluować za kilka milionów lat — gdyby miała tyle czasu.

Dlaczego ekonomia antybiotyków jest trudniejsza od biologii

Rynek antybiotyków jest złamany ekonomicznie. Koszt wprowadzenia nowego antybiotyku na rynek szacuje się na 1–1,5 miliarda dolarów. Przychody z jego sprzedaży: 50–100 milionów rocznie. Każdy nowy antybiotyk jest z definicji lekiem ostatniej szansy. Stosuje się go oszczędnie, żeby nie wyhodować oporności. Im skuteczniejszy lek, tym rzadziej używany. Im rzadziej używany, tym mniej zarabia. Równanie, które nie domyka się w żadnym arkuszu kalkulacyjnym.

Dlatego wielka farmacja opuściła ten sektor. Novartis zamknął dział antybiotyków w 2018 roku. Sanofi w 2019. AstraZeneca sprzedała portfolio antybiotyków Pfizerowi. Zostały małe firmy biotechnologiczne. Achaogen: zatwierdzenie FDA na plazomycynę w 2018 roku, bankructwo w 2019. Melinta: bankructwo w 2019. Tetraphase: sprzedana za ułamek wartości. Wszystkie miały działające produkty. Żadna nie miała działającego modelu biznesowego.

Fig. 2. The AMR crisis: 1.27M deaths/year, last new antibiotic class in 1987, big pharma exiting. Wang's diffusion model: 62.5% hit rate vs HTS 0.1%. Poland: three competencies within 400 km. Sources: Wang et al. (2025), The Lancet (2022), ECDC (2024), O'Neill Review (2016).

W tym kontekście model Wang nie rozwiązuje ekonomiki antybiotyków jako kategorii. Rozwiązuje natomiast jej najbardziej kosztowny etap: odkrywanie. Koszt syntezy i przetestowania 40 peptydów w laboratorium akademickim to kilkadziesiąt tysięcy dolarów. W przemyśle farmaceutycznym ten sam eksperyment (z infrastrukturą, robotyką i bibliotekami związków) kosztuje setki tysięcy. Model dyfuzyjny przesuwa punkt ciężkości z logiki "znajdź igłę w stogu siana" na logikę "wygeneruj igłę, o którą ci chodzi".

Jeśli etap discovery przestaje być wąskim gardłem, pozostaje etap development. A development peptydów jest tańszy niż development małych cząsteczek. Synteza na fazie stałej (SPPS) to technologia dojrzała, opanowana w latach 60. przez Merrifielda (Nobel 1984). Insulina, semaglutyd (Ozempic), liraglutyd: wszystkie produkowane są na skalę ton rocznie przy użyciu SPPS lub pokrewnych metod. Peptydy antydrobnoustrojowe nie różnią się chemicznie od tych leków. Są krótkimi łańcuchami aminokwasów (10–50 reszt), tyle że zoptymalizowanymi pod kątem rozrywania błon bakteryjnych zamiast regulacji poziomu glukozy. Istnieje jeszcze wyzwanie toksyczności: AMP muszą zabijać bakterie, nie ludzkie komórki (problem optymalizacyjny, nie fundamentalny).

Polska: między generykami a peptydami

Polska jest jednym z największych producentów antybiotyków w Europie Środkowo-Wschodniej — ale wyłącznie generycznych. Polpharma w Starogardzie Gdańskim, Adamed w Pabianicach, Polfa Tarchomin: wszyscy produkują amoksycylinę, cyprofloksacynę i klarytromycynę. Żaden nie prowadzi własnych badań nad nowymi klasami antybiotyków.

Jednocześnie Polska ma narastający problem z opornością. Według danych ECDC za 2023 rok, odsetek szczepów Klebsiella pneumoniae opornych na karbapenemy przekracza w Polsce 15% (powyżej średniej unijnej). Acinetobacter baumannii (ten sam patogen, na którego działa AMP-24) jest oporny na karbapenemy w ponad 70% izolatów z polskich szpitali. Intensywne oddziały terapii w Polsce częściej niż w Niemczech czy Holandii spotykają się z sytuacją, w której nie ma już czym leczyć.

W laboratoriach jest kompetencja. Zespół Sylwii Rodziewicz-Motowidło na Uniwersytecie Gdańskim bada peptydy penetrujące błony komórkowe i ich zastosowanie jako nośniki leków. Jej grupa opublikowała w ciągu ostatnich trzech lat kilkanaście prac o projektowaniu peptydów z niekodowanych aminokwasów, które są bardziej odporne na proteolizę niż naturalne AMP. Marcin Drąg na Politechnice Wrocławskiej jest jednym z najczęściej cytowanych ekspertów od proteaz i projektowania inhibitorów (ponad 10 000 cytowań). Jego laboratorium rozwija technologie substratów hybrydowych, które umożliwiają szybkie profilowanie specyficzności proteaz — tę samą metodykę można zastosować do badania, które proteazy bakteryjne rozkładają dany AMP i jak zmodyfikować sekwencję, żeby temu zapobiec.

Instytut Biotechnologii i Antybiotyków w Warszawie (jedyna w Polsce jednostka badawcza dedykowana wyłącznie antybiotykom) od lat pracuje nad optymalizacją fermentacji i syntezy związków bioaktywnych. Na Uniwersytecie Jagiellońskim zespół Krzysztofa Pyrcia bada interakcje między peptydami a lipidowymi tratwami błonowymi w kontekście infekcji wirusowych — wiedza bezpośrednio przekładalna na mechanizm działania AMP. W Międzynarodowym Instytucie Biologii Molekularnej i Komórkowej w Warszawie laboratorium Jacka Jaworskiego specjalizuje się w obrazowaniu oddziaływań peptyd-błona metodą rezonansu plazmonowego i mikroskopii sił atomowych.

Brakuje pomostu między tymi wyspami a globalnym wyścigiem o nowe AMP. Model Wang udostępnił kod źródłowy. Pipeline (dyfuzja plus dynamika molekularna) można odtworzyć na klastrze GPU za kilkadziesiąt tysięcy złotych. Nie potrzeba laboratorium BSL-3, bibliotek milionów związków ani armii chemików medycznych. Potrzeba trzech kompetencji: AI (IDEAS NCBR, Politechnika Warszawska, Uniwersytet Warszawski), synteza peptydów (Gdańsk, Wrocław, IBDiM) i dostęp do modeli infekcyjnych (uczelnie medyczne). Wszystkie trzy istnieją w promieniu 400 kilometrów.

NCBR może sfinansować projekt konsorcjum w ramach Szybkiej Ścieżki (do 50 mln zł). Fundusze Europejskie dla Nowoczesnej Gospodarki (FENG) oferują jeszcze większe budżety dla projektów łączących AI z biotechnologią. Horyzont Europa regularnie ogłasza konkursy na nowe podejścia do AMR w programie IHI (Innovative Health Initiative), z budżetami po 5–10 mln euro na konsorcjum. Polska nie musi wymyślać koła. Model dyfuzyjny już jest, kod jest otwarty, pipeline jest opisany w Science Advances. Trzeba go nakarmić polskimi danymi i polskimi priorytetami klinicznymi — na przykład szczepami Klebsiella pneumoniae z polskich szpitali, które mają inny profil oporności niż izolaty chińskie czy amerykańskie. Okno nie będzie otwarte wiecznie: laboratoria w Chinach, USA i Wielkiej Brytanii już trenują kolejne generacje tych modeli. Za dwa lata AMP-24 będzie miał następców. Pytanie, czy którykolwiek z nich będzie nosił polską nazwę.

Źródła

1. Wang Y., Song M., Liu F. et al., Artificial intelligence using a latent diffusion model enables the generation of diverse and potent antimicrobial peptides, Science Advances 11, eadp7171 (2025). DOI: 10.1126/sciadv.adp7171
2. Murray C.J.L. et al., Global burden of bacterial antimicrobial resistance in 2019: a systematic analysis, The Lancet 399, 629–655 (2022). DOI: 10.1016/S0140-6736(21)02724-002724-0)
3. O'Neill J., Tackling Drug-Resistant Infections Globally: Final Report and Recommendations, The Review on Antimicrobial Resistance (2016). Link
4. WHO, WHO bacterial priority pathogens list, 2024, World Health Organization (2024). Link
5. Chen S., Lin T., Basu R. et al., Design of target specific peptide inhibitors using generative deep learning and molecular dynamics simulations, Nature Communications 15, 2345 (2024). DOI: 10.1038/s41467-024-45766-2
6. ECDC, Antimicrobial resistance in the EU/EEA — 2023 summary, European Centre for Disease Prevention and Control (2024). Link
7. Drąg M., Salvesen G.S., Emerging principles in protease-based drug discovery, Nature Reviews Drug Discovery 9, 690–701 (2010). DOI: 10.1038/nrd3053