Projektant białek, który nie czeka na ewolucję

O drugiej w nocy Vincent Tran siedział przed monitorem w Arc Institute i patrzył na wynik, który nie miał prawa istnieć.

Kolumna z liczbami na ekranie pokazywała aktywność enzymu — esterazy, zwykłego białka rozkładającego tłuszcze — na poziomie 2500% wartości wyjściowej. Tran przetarł oczy. Uruchomił algorytm jeszcze raz. 2512%.

Nie chodziło o samą wartość. Chodziło o to, że algorytm MULTI-evolve znalazł ten wariant w dwa tygodnie. Tradycyjna ewolucja kierowana — metoda, za którą Frances Arnold dostała Nobla w 2018 roku — potrzebowałaby na to trzech miesięcy i piętnastu rund mutacji.

Tran miał 23 lata. Był świeżo po studiach na UC Berkeley. A przed chwilą jego algorytm znalazł kombinację sześciu mutacji, której żaden biolog molekularny by nie wymyślił — bo cztery z nich, osobno, były szkodliwe. Dopiero razem dawały skok funkcji.

To jest epistaza. 1+1=10. Albo: zmień aminokwas A i nic się nie dzieje. Zmień aminokwas B i białko się psuje. Zmień oba naraz — i nagle enzym działa 25 razy szybciej.

Dlaczego nikt wcześniej tego nie znalazł

Żeby zrozumieć, co zrobił Tran, trzeba najpierw zrozumieć, dlaczego szukanie dobrych białek jest tak potwornie trudne.

Białko to łańcuch aminokwasów. Jest ich 20 rodzajów. Dla białka o długości 150 aminokwasów — a to nic wielkiego, hemoglobina ma 574 — możliwych sekwencji jest 20¹⁵⁰. To jedynka z dwustoma zerami. Więcej niż atomów w obserwowalnym wszechświecie.

Nie da się przeszukać tego wszystkiego. Dlatego biotechnolodzy od lat 90. używają ewolucji kierowanej: bierzesz gen kodujący białko, wprowadzasz losowe mutacje, testujesz który wariant działa lepiej, powtarzasz. Krok po kroku. Mutacja po mutacji.

Działa. Frances Arnold dostała za to Nobla. Ale ma fundamentalną wadę: każda runda testuje tylko JEDNĄ mutację naraz. A natura nie działa pojedynczo. Największe skoki ewolucyjne — od małpy do człowieka, od pływania do latania — to zawsze kombinacje zmian, nie pojedyncze mutacje.

Tran to zrozumiał. I zadał pytanie: a gdyby tak model językowy — taki sam typ algorytmu, jaki napędza ChatGPT — "przeczytał" miliony sekwencji białek i przewidział, które kombinacje mutacji mają sens?

ESM-2, model opracowany przez Meta AI w 2023 roku, został wytrenowany na 250 milionach naturalnych sekwencji białkowych. Nie rozumie biologii — rozumie statystykę. Wie, że po aminokwasie "leucyna" w pozycji 47 częściej występuje "walina" niż "tryptofan" — tak samo, jak model językowy wie, że po "dzień" częściej pojawi się "dobry" niż "kartofel".

"Wytrenowaliśmy ESM-2 na wszystkich znanych białkach" — mówił Tran podczas prezentacji wyników na wewnętrznym seminarium Arc Institute. "Nie po to, żeby rozumiał biologię. Po to, żeby wyczuwał, które mutacje natura już przetestowała i odrzuciła."

Pierwsza próba nie zadziałała.

Algorytm zaproponował 10 000 kombinacji mutacji dla białka fluorescencyjnego GFP. Tran i zespół — Patrick Hsu, Silvana Konermann, Brian Hie — zamówili syntezę DNA dla wszystkich wariantów. Przyszły po trzech tygodniach. Koszt: 12 000 dolarów. Testy pokazały, że 94% wariantów było niefunkcjonalnych. Białka nie świeciły. Albo się zwijały.

"Wróciliśmy do kodu" — wspominał później Hsu. Problem polegał na tym, że ESM-2 przewidywał mutacje poprawnie, ale nie uwzględniał epistazy. Proponował kombinacje, które osobno miały sens — a razem się wykluczały.

Zespół dodał drugą warstwę: model epistatyczny, który oceniał nie pojedyncze mutacje, tylko pary i trójki. "To była najtrudniejsza część" — mówił Tran. "Modelowanie interakcji między mutacjami to problem NP-trudny. Dla 10 mutacji to 3,6 miliona możliwych kombinacji."

Rozwiązaniem okazała się synteza DNA na chipie. Zamiast zamawiać każdy wariant osobno — kosztownie i powoli — zespół użył chipów oligonukleotydowych, które produkują dziesiątki tysięcy wariantów jednocześnie. Koszt spadł z 12 000 do 600 dolarów. Czas — z trzech tygodni do 48 godzin.

Potem ekspresja bezkomórkowa. Zamiast klonować każdy wariant do bakterii i czekać, aż urosną (kolejny tydzień), zespół użył cell-free expression — systemu, który produkuje białka w probówce, używając tylko DNA i maszynerii komórkowej wyizolowanej z E. coli. Czas testu: 4 godziny.

I wtedy, przy drugiej próbie, Tran zobaczył te 2512% na ekranie.

Rynek, który czeka na skrót

Globalny rynek enzymów przemysłowych: 12,3 miliarda dolarów w 2024 roku. 20 miliardów w 2030 — według prognoz Grand View Research. Średnioroczny wzrost 8,7%.

To nie są niszowe odczynniki laboratoryjne. Enzymy produkują 40% aktywnych składników leków — od antybiotyków po leki przeciwnowotworowe. Proszek do prania, który pierze w 30 stopniach? Zawiera proteazy i lipazy zaprojektowane przez inżynierów białek. Biopaliwa? Celulazy rozkładające biomasę na cukry proste.

I za każdym z tych enzymów stoi proces ewolucji kierowanej. Średnio 10-15 rund. Średnio 3-6 miesięcy. Średni koszt: 50 000 do 200 000 dolarów na enzym.

Tran skrócił to do 2-3 rund, 2-4 tygodni i około 5 000 dolarów.

Firmy to widzą. Codexis (NASDAQ: CDXS, $380M kapitalizacji) sprzedaje enzymy Merckowi i GSK — ich platforma CodeEvolver to ewolucja kierowana. Sekwencyjna. Novonesis — gigant powstały z fuzji Novozymes i Chr. Hansen, wart 28 miliardów dolarów, kontrolujący 48% globalnego rynku — też działa sekwencyjnie.

A obok nich wyrastają startupowe dzieci MULTI-evolve. Cradle z Amsterdamu (24 miliony dolarów od Index Ventures) skrócił projektowanie przeciwciał z 6 miesięcy do 6 tygodni. EvolutionaryScale z Nowego Jorku — 142 miliony dolarów seed, założony przez byłych badaczy Meta AI — trenuje modele języka białek od zera.

"Harmonogram jest jasny" — mówił Tran na konferencji w Bostonie w marcu 2026. "Za dwa lata każdy, kto projektuje enzymy metodą sekwencyjną, będzie konkurował z algorytmami, które robią to samo w weekend."

Polski enzym, którego nie ma

W Polsce są trzy firmy, które projektują białka. Żadna nie używa modeli językowych.

Ryvu Therapeutics z Krakowa — 450 milionów złotych kapitalizacji na GPW, inhibitory kinaz w fazie II badań klinicznych. Molecure z Warszawy — 200 milionów złotych, inhibitory deubikwitynaz w fazie II dla sarkoidozy. Pure Biologics z Wrocławia — 80 milionów złotych, przeciwciała terapeutyczne.

Wszystkie trzy używają metod racjonalnego projektowania — inżynierowie przewidują, która mutacja poprawi funkcję białka, na podstawie jego struktury 3D. To działa, ale jest powolne. I nie znajduje epistazy.

"Gdybym miał dostęp do MULTI-evolve" — powiedział nam anonimowo doktorant z Politechniki Warszawskiej pracujący nad enzymem rozkładającym plastik PET — "przetestowałbym 10 000 wariantów w tydzień. Teraz robię 50 wariantów w miesiąc. Ręcznie."

Zaplecze jest. PL-Grid, Polski Węzeł Bioinformatyczny, ma 2,5 PFLOPS mocy obliczeniowej — wystarczy, żeby trenować modele języka białek porównywalne z ESM-2. Zespół prof. Joanny Berety z Politechniki Krakowskiej od dekady robi symulacje dynamiki molekularnej. Michał Jamróz z UW stosuje uczenie maszynowe do przewidywania struktur białek.

Pieniądze też są. FENG — Fundusze Europejskie dla Nowoczesnej Gospodarki — przeznaczają 1,9 miliarda euro na biotechnologię do 2027 roku. NCBR ogłosił w 2025 roku konkurs "Biotechnologiczne platformy projektowania molekularnego" z budżetem 120 milionów złotych. Limit na projekt: 1,8 miliona złotych.

Czego brakuje? Menedżera. Kogoś, kto rozumie i biologię molekularną, i uczenie maszynowe — i potrafi skleić zespół z bioinformatyków z UW, chemików DNA z UAM w Poznaniu i biotechnologów z Politechniki Gdańskiej w jeden pipeline. Takich ludzi jest w Polsce może trzydziestu.

Konkurs NCBR zamyka się w grudniu 2026. Jeśli do tego czasu nie powstanie konsorcjum, które złoży wniosek, 120 milionów złotych wróci do budżetu. A polscy doktoranci dalej będą robić 50 wariantów miesięcznie — ręcznie.

Tymczasem Tran i jego zespół opublikowali kod MULTI-evolve jako open source na GitHubie. Każdy może go pobrać. Każdy może go użyć. Pytanie nie brzmi, czy polski enzym powstanie. Pytanie brzmi, czy powstanie tutaj.

Źródła

1. Tran V.Q., Nemeth M., Bartie L.J. et al. "Rapid directed evolution guided by protein language models and epistatic interactions." Science, 2026. DOI: 10.1126/science.aea1820
2. Hie B., Zhong E.D., Berger B., Bryson B. "Learning the language of viral evolution and escape." Science, 2021. DOI: 10.1126/science.abd7331
3. Lin Z., Akin H., Rao R. et al. "Evolutionary-scale prediction of atomic-level protein structure with a language model." Science, 2023. DOI: 10.1126/science.ade2574
4. Yang K.K., Wu Z., Arnold F.H. "Machine-learning-guided directed evolution for protein engineering." Nature Methods, 2019. DOI: 10.1038/s41592-019-0496-6
5. Markey C., Crooks J., Baran J. et al. "Accelerated enzyme engineering by machine-learning guided cell-free expression." Nature Communications, 2025. DOI: 10.1038/s41467-025-55828-9
6. Grand View Research. "Enzymes Market Size & Share Report, 2024-2030." Report ID: 978-1-68038-135-0, 2024.
7. NCBR. "Konkurs: Biotechnologiczne platformy projektowania molekularnego." Program LIDER XIV, budżet 120 mln PLN, termin: grudzień 2026.
8. FENG. "Fundusze Europejskie dla Nowoczesnej Gospodarki 2021-2027 — Priorytet 1." Ministerstwo Funduszy i Polityki Regionalnej.